'Теории канцерогенеза : определения, основные положения

Теории канцерогенеза : определения, основные положения

0 комментов
просмотров
20 мин. на чтение

Протоонкогены и гены-супрессоры

Прямым доказательством мутационной природы рака можно считать открытие протоонкогенов и генов-супрессоров, изменение структуры и экспрессии которых за счёт различных мутационных событий, в том числе и точечных мутаций , приводит к злокачественной трансформации.

По современным представлениям, от трёх до шести дополнительных генетических повреждений (в зависимости от природы исходной или предрасполагающей мутации, которая может предопределить путь развития заболевания) требуются для того, чтобы завершить процесс начавшейся неоплазии (образования опухоли) . Данные эпидемиологических, клинических, экспериментальных (на культурах трансформированных клеток и на трансгенных животных) и молекулярно-генетических исследований хорошо согласуются с этими представлениями.

Мутаторный фенотип

Встречаемость рака у человека значительно выше теоретически ожидаемой, если исходить из предположения о независимом и случайном возникновении мутаций в опухолевой клетке. Для объяснения этого противоречия предложена модель, согласно которой ранним событием канцерогенеза является изменение нормальной клетки, ведущее к резкому повышению частоты мутаций — возникновению мутаторного фенотипа.

Формирование подобной конституции происходит при накоплении онкогенов, кодирующих белки, которые участвуют в процессах клеточного деления и в процессах ускорения клеточного деления и дифференцировки, в сочетании с инактивацией генов-супрессоров, ответственных за синтез белков, тормозящих клеточное деление и индукцию апоптоза (генетически запрограммированная гибель клетки).
Ошибки репликации подлежат исправлению системой пострепликативной репарации . Высокий уровень точности репликации ДНК поддерживается сложной системой контроля точности репликации — системами репарации, которые корректируют возникающие ошибки.

У человека известны 6 генов пострепликативной репарации (гены стабильности). Клетки с дефектом системы пострепликативной репарации характеризуются повышением частоты спонтанных мутаций. Степень мутаторного эффекта варьирует от двукратного повышения мутабельности до шестидесятикратного.

Мутации в генах стабильности — раннее событие канцерогенеза, генерирующее серию вторичных мутаций в различных генах и особый вид нестабильности структуры ДНК в форме высокой вариабельности структуры нуклеотидных микросателлитов , так называемой микросателлитной нестабильности. Микросателлитная нестабильность — индикатор мутаторного фенотипа и диагностический признак дефекта пострепликативной репарации, что используется для деления опухолей и линий опухолевых клеток на RER+ и RER- (RER — аббревиатура слов replication errors
, она подчёркивает, что нестабильность — это результат нерепарированных ошибок репликации). Микросателлитная нестабильность также обнаружена в клеточных линиях, отобранных по признаку устойчивости к алкилирующим агентам и некоторым другим классам медикаментов. Микросателлитная нестабильность как результат нарушения метаболизма ДНК, её репликации и репарации является причиной развития опухолей.

В результате дефекта пострепликативной репарации происходит накопление мутаций в генах критических точек, что является предпосылкой клеточной прогрессии к полному озлокачествлению.
Инактивация рецепторной системы, обусловленная мутацией сдвига рамки считывания в повторах кодирующей последовательности, наблюдается только в опухолевых клетках и не обнаруживается без микросателлитной нестабильности.

Канцерогенез вследствие дефицита пострепликативной репарации протекает, по крайней мере, в три этапа:

  1. гетерозиготные мутации генов пострепликативной репарации создают соматический «промутаторный» фенотип;
  2. потеря аллеля дикого типа продуцирует соматический мутаторный фенотип ;
  3. последующие мутации (в онкогенах и генах-супрессорах опухолей) приводят к потере контроля роста и создают раковый фенотип.

Канцерогенные факторы[ | код]

На данный момент известно большое количество факторов, способствующих развитию канцерогенеза:

Химические факторы | код

Основная статья:

Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая её структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма человека с этими веществами могут возникнуть такие заболевания, как рак легкого, рак толстого кишечника и др. Известны также эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислоты триптофана), вызывающие гормонально зависящие опухоли половых органов.

Физические факторы | код

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы | код

Канцерогенная активность вируса папилломы человека связывается с развитием рака шейки матки, вируса гепатита B в развитии рака печени, ВИЧ — в развитии саркомы Капоши. Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высокоактивные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность | код

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма).

Эмбриональная

Одна из широко представленных теорий канцерогенеза в онкологии — это эмбриональная. Связывающая развитие рака с зародышевыми клетками.

Свои предположения на этот счет высказало несколько ученых разных лет. Кратко познакомимся с их взглядами:

  • Дж. Конгейм (1875 год). Ученый выдвинул гипотезу о том, что раковые клетки развиваются из эмбриональных. Но только из тех, что оказались ненужными в процессе развития зародыша.
  • В. Рипперт (1911 год). Его предположение основано на том, что измененная окружающая среда может позволить эмбриональной клетке «спрятаться» от системы контроля организма над ее развитием и дальнейшим размножением.
  • В. Роттер (1927 год). Ученый высказал такую гипотезу: примитивные эмбриональные клетки могут каким-то образом поселиться в органах, тканях организма в процессе его зародышевого развития. Эти-то частицы и станут очагом развития новообразования в дальнейшем.

Стадии процесса

Наиболее распространенной является теория многоступенчатого канцерогенеза. Иными словами, раковая опухоль всегда развивается, проходя несколько определенных этапов, по одному и тому же алгоритму у всех организмов. Это следующие стадии:

  • Инициация. Другое название — опухолевая трансформация. Первый шаг — необратимое изменение генома соматической клеточной массы (мутация). Происходит очень быстро — счет ведется на минуты, часы. Измененная клетка долго может быть неактивной. Или же процесс на этом и вовсе обрывается.
  • Промоция. Взаимодействие между мутировавшей клеткой и факторами внутри организма. Остаются измененные частицы с высокой репродуктивной активностью. Это проявление основного фенотипа опухоли.
  • Прогрессия. Стадия характеризуется дополнительными изменениями генома, селекцией наиболее приспособленных клеточных клонов. Стадия морфологически явной раковой опухоли, что уже способна метастазировать, отличается инвазивным ростом.

Общие сведения[ | код]

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.
Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, глубокая реорганизация нормальных клеток организма. Из всех предложенных к настоящему моменту теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли.

Канцерогенез

ноября 12, 2009

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний. Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Из всех существующих современных теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и т.п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и в конце концов к возникновению опухоли.

Биохимия

Эмбриональная

Эмбриональная теория получила широкое и подробное изучение несколькими поколениями учёных. Суть сводится к тому, что опухолевый процесс зависит от зародышевых клеток. Конгейм в 1875 году предположил, что злокачественные клетки формируются из зародышевых геномов. Но требуется для этого не нормальный набор клеток, а с лишними проблемными клетками.

В. Рипперт в 1911 году выдвигает следующую гипотезу – неблагоприятная внешняя среда блокирует зародышевую клетку от системного контроля, что позволяет ей спокойно развиваться и разрастаться.

В 1927 году учёный В. Роттер уже выдвигает другое предположение – изменённые геномы поселяются в разных участках организма на стадии зародышевого развития. Это-то и вызывает превращение здоровых гамет в раковые.

Трансформация клетки в раковую

Иммунологические особенности онкологических процессов

Существует мнение, что в организме человека постоянно образуются потенциальные опухолевые клетки. Однако в силу своей антигенной гетерогенности они быстро распознаются и разрушаются клетками иммунной системы. Таким образом, нормальное функционирование иммунной системы является основным фактором натуральной защиты от опухолей. Этот факт доказан клиническими наблюдениями за больными с ослабленной иммунной системой, у которых опухоли встречаются в десятки раз чаще, чем у людей с нормально работающей иммунной системой. Иммунный механизм сопротивляемости опухолям опосредован большим количеством специфических клеток (В- и Т-лимфоциты, NK-клетки, моноциты, полиморфо-ядерные лейкоциты) и гуморальных механизмов. В процессе опухолевой прогрессии клетки опухоли оказывают выраженное антииммунное действие, что приводит к ускорению темпов роста опухоли и появлению метастазов.
Надо сказать, что у лиц с иммуносупрессией если и повышается частота опухолей, то специфических, редких в обычной популяции — саркомы редких видов, лимфомы. Частота классических форм рака не меняется.

Стадия промоции

Поэтому для закреплений инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции.

Понятно, что при быстром делении клеток вероятность повреждения генов резко возрастает, а, значит, популяция таких клеток способна быстро накапливать все большее количество новых мутаций, из которых могут возникнуть их злокачественные варианты.

Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются промоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами.

Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера (некоторые лекарственные препараты, поверенная соль, гормоны, желчные кислоты, факторы роста и т.д.).

Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Однако результат от комбинации «инициатор-промотор» в десятки и сотни раз превышает канцерогенные воздействия каждого из факторов, взятых в отдельности.

Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов — активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно ооратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли.

Отмечена определенная органотропность промоторов, так, смецифическим-промотором рака молочной железы и матки являются экстрогены и т.д. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др.

Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и клональному размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных.

Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном сочетании — вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов (рис. 3.23).


Рис. 3.23. Схема последовательности воздействия канцерогенных факторов в канцерогенезе. И — инициирующий и П — промотирующий факторы

В случае применения промотора до инициации или когда пауза между воздействием инциатора и промотора слишком велика, опухоль не возникает.

Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса злокачественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.

Следует отметить, что термины «инициация» и «промоция» обозначают лишь события в указанных фазах, а не механизмы канцерогенеза. Каждая из указанных стадий включает множество звеньев, приводящих к активации протоонкогенов и/или инактивации генов-супрессоров и синтезу онкобелков. При этом развертывается целая панорама событий, в которых участвуют каскады разнообразнейших молекулярных процессов.

Анеуплоидия

Анеуплоидия – это трансформация, приводящая к разнице хромосомного набора.

Анеуплоидия 21 пары хромосом

П. Дюсберг сюда включает также изменения самих хромосом – деформации нитей, теломераза крупных участков. Большая часть таких клеток погибает, но некоторое количество приспосабливается к функционированию организма. Но процесс синтеза происходит с нарушениями, приводящими к дестабилизации генома. Автор утверждает, что высокий уровень анеуплоидии при онкогенезе провоцирует возникновение дефектной частицы в любом месте организма. Главная мысль этой работы заключается в дисбалансе хромосомного распределения.

Теории канцерогенеза : определения, основные положения

Знать причину заболевания – иметь ключ к его излечению. Но не со всеми патологиями все так просто. Природа новообразований, злокачественных и доброкачественных, до сих пор не известна ученым досконально.

Ее изучением непосредственно занимается онкология – наука, спецификой которой являются раковые заболевания: изучение, диагностика, лечение и профилактика. На сегодня в распоряжении ученых несколько теорий канцерогенеза.

Иными словами – версий по зарождению и развитию раковой опухоли в организме. Давайте познакомимся с ними.

Канцерогенез – что это

Слово произошло от лат. cancerogenesis. Это сочетание двух понятий – “рак” + “развитие”, “зарождение”.

Отсюда определение – патологическое сложное явление, процесс как зарождения, так и дальнейшей прогрессии раковой опухоли. Заменяет понятие “онкогенез”.

Тканевая

Один из признанных авторов тканевой теории канцерогенеза – ученый Ю. М. Васильев. Согласно его взглядам, причина развития раковой опухоли – нарушение контроля тканевой системы над пролиферацией клоногенных клеток. А ведь именно эти частицы обладают активированными онкогенами.

Основной доказанный факт, подтверждающий теорию, – способность опухолевых клеток нормализироваться при их дифференцировке. Это позволили утверждать лабораторные исследования на мышах. Даже раковые клетки с измененным хромосомным набором при дифференцировке нормализируются.

В тканевой теории связывается многое – канцерогенный профиль, степени омоложения, изменение функций, структуры гомеостаза, режимы пролиферации, бесконтрольный рост клоногенных частиц организма. Вся эта совокупность в итоге приводит к образованию злокачественной опухоли.

Вирусная

Популярна в научном мире и вирусная теория канцерогенеза

Базируется она на следующем – для появления и развития раковой опухоли присутствие в организме вируса, вызывающего рак важно (в отличие от обычной инфекции) только на самой ранней стадии. Он вызывает в клетке наследственные изменения, которые уже в дальнейшем передаются дочерним самостоятельно, без его участия

Вирусная природа некоторых раковых образований уже доказана учеными.

Это вирус Рауса, обуславливающий саркому у кур, фильтрующийся агент, вызывающий у кроликов папиллому Шоупа, фактор молока – причина онкологии молочной железы у мышей.

Всего таковых болезней позвоночных сегодня исследовано порядка 30. Касаемо людей – это папилломы и кондиломы, которые передаются от человека к человеку половым, бытовым путем.

Известны ученым также и вирусы, что могут вызвать лейкоз различных типов у мышей. Это вирус Френда, Гросса, Молони, Мазуренко, Графи.

В результате исследований специалисты также пришли к выводу, что злокачественное образование вирусной природы можно вызвать и искусственно. Для этого нужны нуклеиновые кислоты, что выделяют из опухолеродных вирусов. Она (кислота) вносит в клетку дополнительные генетические данные, что обуславливает малигнизацию частицы.

Факт, что причиной образования опухоли выступает химическое вещество (нуклеиновая кислота), сближает эту версию с полиэтиологической. А это уже шаг к разработке единой теории происхождения онкообразования.

Химическая теория

Согласно ей, основная причина клеточных мутаций, что ведут за собой развитие рака, – это химические факторы внешней среды. Ученые разделяют их на несколько групп:

  • Канцерогены генотоксические. Они будут реагировать непосредственно с ДНК.
  • Канцерогены эпигенетические. Они вызывают изменения хроматина, структуры ДНК, не затрагивая саму ее последовательность.

Внешние причины в рамках теории химического канцерогенеза делятся на такие группы:

  • Химические. Ароматические амины и углеводороды, асбест, минеральные удобрения, инсектициды, пестициды, гербициды.
  • Физические. Это различного вида излучения – ионизирующие, лучевые. Большого внимания заслуживает влияние на организмы радионуклидов.
  • Биологические.

Иные теории

В современном научном мире также существуют следующие теории появления и развития раковых опухолей:

  • Эпигенетическая.
  • Иммунная.
  • Раковых стволовых клеток.
  • Эволюционная.

Читатель теперь знаком как с понятием “канцерогенез”, стадиями развития раковой опухоли, так и с основными теориями онкогенеза. Признанной из них на сегодня является мутационная. Будущее научного мира – в разработке единой теории, которая поможет человечеству навсегда победить эту страшную болезнь.

Онкогенез: теории, стадии и основные определения

Онкогенез (oncogenesis) – значение от греч. onkos – масса, опухоль + genesis зарождение, происхождение. Синонимы понятия – канцерогенез и бластомогенез.

Любая болезнь приносит дискомфорт в жизнь человека. Для успешного выздоровления нужно знать причину – это ускорит процесс. Но отдельные болезни поддаются диагностированию с трудом. Онкологические опухоли до сих пор до конца не изучены.

Изучением разновидностей новообразований занимается онкология. Наука пытается объяснить природу образования, темпы развития, способы диагностики, методы лечения, меры по предотвращению болезни. Сейчас выделяют ряд теорий онкогенеза.

Понятие онкогенеза

Онкогенез представляет собой сложное явление формирования и дальнейшего развития опухоли. Перерождение здорового генома в злокачественное образование вызывает постепенное мутирование гена. Чтобы объяснить подобный феномен, учёные разработали теории и принципы объяснений.

Любой живой организм состоит из клеток, которые в процессе жизненного цикла обновляются. Процесс естественного клеточного разрушения контролируется организмом. Стволовые клетки восполняют количество погибших гамет – ситуация полностью находится под контролем.

Механизмы контроля расшифрованы ещё не все. Стволовые клетки до получения соответствующего сигнала находятся в спящем состоянии. Механизм размножения может сопровождаться незначительным генетическим изменением, приводящим к перерождению в злокачественную опухоль.

Это вызывает дисбаланс генов, отвечающих за разрушение клеток.

Химический онкогенез

Образованию раковых опухолей по озвученной теории способствует воздействие токсичных химических соединений, продуктов нефтепереработки, солей тяжёлых металлов и других факторов. Химический элемент взаимодействует непосредственно на ДНК или на другие компоненты генома. Причины следующие:

  • Генотоксичный канцероген взаимодействует напрямую с ДНК;
  • Эпигенетический канцероген провоцирует нарушения в хромосоме, структуре ДНК, но не влияет на последовательность строения.

Внешний фактор химического онкогенеза подразделяется на следующие группы:

  • К химическим относятся ароматические амины с углеводородами, минеральные удобрения, асбест, инсектицида с пестицидами и гербициды;
  • К физическим принято относить лучевые и ионизирующие излучения, воздействие радионуклидов;
  • Ряд биологических канцерогенов.

Выдвинут ряд теорий онкогенеза, над которыми учёные продолжают работать, проводя опытные исследования: эпигенетическая, иммунная, рак стволовых клеток, эволюционная и др.

Отдельно изучается воздействие наследственной передачи злокачественного заболевания, которое получает научную доказанность.

Учёный мир стремится к нахождению единой верной гипотезы о причине формирования раковых клеток, которые способны нанести непоправимый вред здоровью человека. Также это поможет разработать правильный и эффективный метод борьбы с болезнью.

Литература Править

  • Гиббс Уэйт. Рак: как распутать клубок? — «В мире науки», № 10, 2003.
  • Новик А. А., Камилова Т. А. Рак — болезнь генетической нестабильности. — «Гедеон Рихтер А. О.», № 1, 2001.
  • Райс Р. Х., Гуляева Л. Ф. Биологические эффекты токсических соединений. — Новосибирск: изд-во НГУ, 2003.
  • Свердлов Е. Д. «Гены рака» и передача сигнала в клетке. — «Молекулярная генетика, микробиология и вирусология», № 2, 1999.
  • Stem Cells Handbook /Edited by: S. Sell. Humana press Inc., Totowa, NJ. 2004. p. 526.
  • Meza R., Jeon J., Moolgavkar S.H., Luebeck E.G. Age-specific incidence of cancer: Phases, transitions, and biological implications //PNAS. 2008. V. 105, N 42. P. 16284-16289.
  • Молекулярная биология клетки. Т. 3 /Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберт К., Уотсон Дж. М.: Мир, 1994. 504 с.
  • Huntly B.J.P., Gilliland D.G. Leukaemia stem cells and the evolution of cancer-stem-cell research //Nature Reviews Cancer. 2005. V. 5. P. 311-321.
  • Stevens L.C. The development of transplantable teratocarcinomas from intratesticular grafts of pre- and postimplantation mouse embryos //Dev. Biol. 1970. V. 21. P. 364-382.
  • Mintz B., Illmensee K. Normal genetically mosaic mice produced from malignant teratocarcinoma cells //PNAS. 1975. V. 72, N 9. P. 3585-3589.
  • Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VIII /Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J., Teppo L., Thomas D.B. eds. IARC Scientific Publications No. 155. Lyon: IARC, 2002.
  • Li L., Neaves W.B. Normal Stem Cells and Cancer Stem Cells: The Niche Matters //Cancer Res. 2006. V. 66, N 9. P. 4553-4557.
  • Peters R, Leyvraz S, Perey L. Apoptotic regulation in primitive hematopoietic precursors //Blood. 1998. V. 92. P. 2041-2052.

Биологические механизмы канцерогенеза

ноября 12, 2009

Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток, как уже упоминалось, являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации), последствиями которых могут стать либо трансформация протоонкогенов в онкогены, либо выключение генов-супрессоров, либо нарушение функционирования системы пострепликационной репарации ДНК. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации» и заключается в возникновении предраковых изменений клеточных структур (главным образом ДНК). Для опухолевой трансформации клетки — «промоции» — необходимо повторное воздействие на клетку того же или другого канцерогенного фактора. Промоция — есть процесс образования опухолевого клона клеток, обладающих рядом особенностей не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию. В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии. Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой  атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные онкобелки и факторы роста и идёт по пути наращивания темпов деления и снижения уровня дифференцировки клеток — процесс носящий название опухолевой прогрессии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток, под продолжающимся воздействием канцерогенных факторов. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.

Случайные мутации

Эта теория канцерогенеза по каким-то аспектам схожа с позицией Бовери и его единомышленников. Ее автор — ученый Л. Леб, сотрудник Вашингтонского университета.

Специалист утверждал, что, по средним показателям, в каждой клетке за всю ее жизнь мутация может возникнуть лишь в одном гене. Но в каких-то случаях их (мутаций) частота возрастает. Способствуют этому оксиданты, канцерогены (факторы среды, непосредственно вызывающие рак) или же нарушения процессов репарации и репликации самой ДНК.

Л. Леб доказывал, что рак — это следствие всегда огромного числа мутаций на одну клетку. Так, в среднем, их число должно достигать 10-100 тысяч! Но сам автор также признает, что как-то подтвердить или опровергнуть им заявленное очень сложно.

Таким образом, в данном случае онкогенез расценивают как следствие клеточных мутаций, обеспечивающих данной клетке преимущества при делении. Хромосомным перестройкам в рамках этой теории канцерогенеза, опухолей отводится уже побочное значение.

Развитие мутационной теории рака

Основные вехи в развитии мутационной теории канцерогенеза:

  • 1914 г. — немецкий биолог Теодор Бовери высказал предположение, что нарушения в хромосомах могут приводить к возникновению рака.
  • 1927 г. — Герман Мёллер обнаружил, что ионизирующее излучение вызывает мутации .
  • 1951 г. — Мюллер предложил теорию, согласно которой за злокачественную трансформацию клеток отвечают мутации.
  • 1971 г. — Альфред Кнудсон объяснил различия в частоте встречаемости наследственной и ненаследственной форм рака сетчатки (ретинобластомы) тем, что для мутации в гене RB должны быть затронуты оба его аллеля , причем одна из мутаций должна быть наследуемой.
  • в начале 1980-х был показан перенос трансформированного фенотипа при помощи ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные. Фактически появилось первое прямое доказательство того, что признаки трансформации закодированы в ДНК.
  • 1986 г. — Роберт Уэйнберг впервые идентифицировал ген-онкосупрессор.
  • 1990 г. — Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки . Одним из достижений молекулярной медицины 90-х гг. явилось доказательство того факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием.
  • 2003 г. — Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает быстро расти.

Стадии онкогенеза

Популярной теорией считается многоступенчатый онкогенез. Развитие опухоли обусловливает иерархическая схема. Это значит, что определённая стадия отвечает за конкретную трансформацию. Алгоритм процесса не изменяется – клетка проходит последовательно все этапы:

  • Трансформация опухоли, или инициация – начальный этап, на котором происходит мутация генома. По времени самая быстрая стадия – от одной минуты до нескольких часов. После этого гамета может впасть в спячку на неопределённое время либо не дать дальнейшего развития.
  • Промоция – это создание благоприятного воздействия мутированного генома с соответствующими факторами внутри и вне организма. Изменённые патогены приобретают высокую активность. Упомянутую стадию ещё называют проявлением опухолевого фенотипа.
  • Прогрессия – период активного изменения и размножения самых активных клеток. На этом этапе наблюдаются характерные метастазы, проникающие в другие ткани. Фиксируется прогрессирующий рост злокачественного генома.

Химический онкогенез

Образованию раковых опухолей по озвученной теории способствует воздействие токсичных химических соединений, продуктов нефтепереработки, солей тяжёлых металлов и других факторов. Химический элемент взаимодействует непосредственно на ДНК или на другие компоненты генома. Причины следующие:

  • Генотоксичный канцероген взаимодействует напрямую с ДНК;
  • Эпигенетический канцероген провоцирует нарушения в хромосоме, структуре ДНК, но не влияет на последовательность строения.

Внешний фактор химического онкогенеза подразделяется на следующие группы:

  • К химическим относятся ароматические амины с углеводородами, минеральные удобрения, асбест, инсектицида с пестицидами и гербициды;
  • К физическим принято относить лучевые и ионизирующие излучения, воздействие радионуклидов;
  • Ряд биологических канцерогенов.

Выдвинут ряд теорий онкогенеза, над которыми учёные продолжают работать, проводя опытные исследования: эпигенетическая, иммунная, рак стволовых клеток, эволюционная и др. Отдельно изучается воздействие наследственной передачи злокачественного заболевания, которое получает научную доказанность. Учёный мир стремится к нахождению единой верной гипотезы о причине формирования раковых клеток, которые способны нанести непоправимый вред здоровью человека. Также это поможет разработать правильный и эффективный метод борьбы с болезнью.

Оцените статью
Понравилась статья?
Комментарии (0)
Комментариев нет, будьте первым кто его оставит
Добавить комментарий
Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *